Yang筆談

關鍵字：癌症免疫治療、非小細胞肺癌、腫瘤異質性、基因表現分析。

許多類型的癌症都具有所謂的腫瘤內異質性 (intratumor heterogeneity, ITH)，這是惡性腫瘤的一大特徵。在腫瘤細胞生長的過程中，母細胞會進行基因複製與細胞分裂，分裂出來的子細胞間便可能產生基因變異，使腫瘤細胞在於生長速度、侵略性、藥物敏感性以及預後等各方面產生個體上的差異。

肺癌具有腫瘤內異質性(ITH)

(圖一)腫瘤內異質性

肺癌的潛伏期相當長，在條件成熟時，會因為基因產生變異而被觸發，突然間快速成長為惡性腫瘤，在腫瘤快速生長的時期，會有許多不同形式的基因變異出現在腫瘤的各個區域，導致每個區域會有不同的發展方式，而使得腫瘤各個部份會有各自的遺傳特性。許多的標靶治療，取得有限的療效便是因為它們只攻擊癌細胞特定的遺傳變異部位。(圖一)

腫瘤內異質性(ITH)對於免疫療法的影響

研究已指出，ITH會影響患者對於癌症治療的反應性，像是標靶治療。但是，目前ITH對於患者接受免疫治療以及對於免疫療法的敏感性影響仍尚未明確。因此，2016年發表於Science期刊的研究表明，在未經免疫治療的腫瘤和接受免疫檢查點抑製劑治療的腫瘤中，觀察到新抗原ITH在進行免疫療法的試驗中具有一定影響。以下進行詳述：

腫瘤在生長過程中會伴隨著突變的產生，而伴隨突變產生的新的抗原(細胞上可被辨認的蛋白質片段)，會影響患者對於免疫檢查點抑制劑的反應。而免疫檢查點，就好像身體的煞車系統，可以避免免疫反應過度活化，造成自體免疫反應或是組織細胞的過度損傷。但在癌症免疫療法中，我們的目的卻是要放開這個煞車，藉由「免疫檢查點抑制劑」來抑制T細胞表面上的抗原(這邊專指免疫檢查點)，來達到放開煞車的目的，以啟動人體免疫細胞來攻擊腫瘤細胞。其中，免疫檢查點除了目前我們所熟知的CTLA-4、PD-1兩種以外，仍有許多的免疫檢查點需要進一步的研究探討。

(圖二)癌細胞免疫逃避機制

舉例來說，由於PD-L1與PD-L2這兩種蛋白質會在癌細胞中高度表現，此時PD-L1與PD-L2若與T細胞表面的PD-1相互結合，會導致免疫反應被抑制，產生免疫耐受性而達到抑制T細胞作用的效果。所以，若能將這樣的結合給予阻斷，如使用對抗PD-1或對抗PD-L1、PD-L2的單株抗體，將使得T細胞活化，來對抗及毒殺癌細胞。(圖二) 
>>>關於免疫療法詳細的介紹，可以參考：只要十分種，免疫療法面面觀

為了瞭解新抗原ITH對於免疫治療的影響，此項臨床試驗將癌細胞基因組的變異納入早期的非小細胞癌患者中進行評估，透過對ITH和新抗原產生率(複製的細胞與再複製的細胞所產生的新抗原之比率)進行整合性的分析，來得知新抗原產生率對於原發性肺腺癌患者總生存之間的關係。

在未經免疫治療的試驗組中，若患者的腫瘤細胞複製後含有大量的新抗原，並表現出低水平的新抗原ITH(同質性高)，那麼患者的總生存顯著延長。經過基因表現分析後，觀察這些大量複製的癌細胞新抗原中具有表現量被提高的免疫相關基因組，這些被提高的基因，會編碼與免疫功能活化相關的細胞因子，這些基因的表現上升亦會伴隨免疫抑制調節因子的表現量提升，像是PD-1、PD-L1和PD-L2。而在經過抗PD-1的藥物─Pembrolizumab治療後的試驗組中，與未經免疫治療的試驗組相比，會具有更高的新抗原產生率以及低水平新抗原ITH(同質性上升)，表現出顯著更長的總生存。

此項臨床試驗，針對每個腫瘤細胞分裂增生後所產生的新抗原提供了一個治療的策略方向，有助於治療上可以進一步的受到識別，並且讓接受免疫檢查抑制劑的患者從中受益。現在，癌症免疫治療仍有許多有待解決或突破的問題，例如治療的反應與副作用，此外，如何與其他的治療策略合併以使得治療效果的提升也是重要的研究方向。

Reference
[1] Hutchinson, L. Nat Rev Clin Oncol 2016, 13, 265.
[2] Bedard, P. L.; Hansen, A. R.; Ratain, M. J.; Siu, L. L. Nature 2013, 501, 355.