Yang筆談

關鍵字：免疫治療、免疫檢查點、T細胞、CTLA-4、PD-1

上篇筆談提到的「免疫檢查點抑制劑」之處，本篇會再進行詳細的著墨 (p.s.謝謝Esther的問題回饋)。關於我們談到免疫檢查點抑制劑，這便是免疫療法中的重要突破之一，關於癌症免疫療法的詳細介紹，可以參考只要十分種，免疫療法面面觀。簡而言之，就是利用癌症患者本身的免疫系統，透過免疫反應機制產生的免疫細胞來對抗癌腫瘤細胞。

免疫檢查點是什麼？

人體的免疫系統本身就具有所謂的「免疫檢查點」蛋白，而癌症免疫治療的主要突破就是「免疫檢查點」蛋白的發現。一般來說，免疫細胞除了對抗外來病菌以外，也會經由體內循環在身體各處巡邏，以確保體內本身具有的正常細胞沒有突變成不正常的細胞。由於免疫細胞是扮演這種「檢查點」的角色，因此需要經過「免疫檢查點」蛋白的嚴格調控，這就如同身體的免疫反應之煞車系統，可避免發生過度的免疫反應，使得免疫系統派出去的免疫細胞除了攻擊異常細胞以外，也可能傷及正常細胞，從而造成自體免疫反應或是組織細胞的過度損傷。

此專有名稱我們便稱其為免疫檢查點（Immune checkpoint），顧名思義就是用來調控T細胞，以防止免疫系統過度啟動造成免疫反應過度進行。更深入來說，就是存在於免疫細胞的表面，具有著這類「免疫檢查點」蛋白，而這類蛋白質在表現其功能的時候，就會給免疫系統發出「剎車」的訊號，在免疫反應過度時關閉這些免疫細胞。

關於免疫檢查點蛋白，你不可不知

目前最早發現的免疫檢查點蛋白是CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4)，中文的話大家可以直接拿到Google翻譯，一般專有名詞建議記憶英文為主。CTLA-4具有負向調控T細胞增殖與抑制IL-2產生的特性，而透過「免疫檢查點」蛋白的抑制劑，可以抑制CTLA-4的功能，並且活化休眠中的T細胞。第一個針對CTLA-4蛋白的抗體Ipilimumab已於2011年獲得FDA批准，將其用於治療晚期黑色素瘤。Ipilimumab也同時是PD-1 (programmed cell death protein 1)及其配體PD-L1 (programmed death-ligand 1)的抑制劑。

目前臨床研究最為透徹的免疫檢查點蛋白有：CTLA-4，PD-1與PD-L1。而CTLA-4和PD-1除了是目前最著名的免疫檢查點蛋白以外，也是目前最熱門的兩個T細胞抑制性受體。研究指出，CTLA-4和PD-1兩者都位在T細胞的表面，並且皆具有負向調控T細胞活化的功能。此外，免疫檢查點蛋白還有BTLA、VISTA、TIM3、LAG3 等需要更深入的研究與試驗來挖掘其詳細作用機制。

更深入的了解何謂免疫檢查點抑制劑

(圖)免疫檢查點抑制劑的作用機制

對於免疫細胞來說，癌細胞附近的「腫瘤微環境」，大多不利於免疫細胞的活化作用，癌細胞可能透過不同的方法來逃避或是弱化人體免疫系統，使得腫瘤內部經常處於偏好免疫抑制的狀態，相當於免疫檢查點蛋白的功能無限制的啟動。

因此，癌症免疫療法的最大突破就是以免疫檢查點抑制劑來抑制免疫檢查點蛋白的作用，來達到放開免疫檢查點這個煞車的目的，以啟動人體免疫細胞來攻擊腫瘤細胞。

而貫穿免疫療法的根基，那便是藉由任何可以使免疫細胞活化的方法，重新活化免疫細胞，讓免疫細胞能成功辨識癌細胞並將其殺滅。

(圖)免疫檢查點抑制劑對於假性進展腫瘤治療的反應

備註：假性進展意思是在接受癌症治療後，快速地出現原生長癌細胞增大或是出現新的生長癌細胞的現象，由於此現象與癌細胞復發相似，因此稱為假性進展。

雖然免疫檢查點抑制劑的價值目前仍然是被嚴重低估的，但筆者所提出的以上兩個要點，便說明了免疫檢查點抑制劑在於抗癌策略上的無限可能，待更多的免疫檢查點蛋白的實驗發現，並可作為免疫檢查點抑制劑的臨床試驗目標策略，將可進一步推動這個領域的發展。

一、免疫檢查點抑制劑有哪些？

由於目前免疫檢查點抑制劑的臨床試驗，大多處於初期探索，所研發的抗體藥物僅有抗CTLA-4與PD-1和PD-L1的抗體等幾種抑制劑。最著名的除了是五年前被FDA批准的Ipilimumab（抗CTLA-4）以外，還有Nivolumab與Pembrolizumab (抗PD-1)的也被批准用於治療晚期轉移性黑色素瘤而在日本、美國等國家進行市售。以下是針對已批准用於癌症治療的免疫檢查點抑制劑以及全球免疫檢查點抑制劑研究發展的統整比較：

表一、已批准用於癌症治療的免疫檢查點抑制劑