Yang筆談

假色掃描電子顯微鏡圖：

癌細胞(白色)受到免疫T細胞(紅色)的攻擊，為自然免疫反應的一部分。

(Credit: National Cancer Institute)

癌症是由於「免疫失調所引發的全身性疾病的局部表現」，原本人體內的免疫細胞除了可抵禦外來病菌以外，也可協助清除體內不正常增生的癌細胞。但由於癌細胞附近的「腫瘤微環境」大多不利於免疫細胞的活化作用，癌細胞可能透過不同的方法來逃避或是弱化人體的免疫系統，使得腫瘤內部經常處於免疫反應被抑制的狀態。

免疫檢查點抑制劑的作用機制

據世界各國統計，腦瘤的發生率約為0.004%~0.005%；在美國，腦瘤的死亡率就佔了總死亡率的0.45%，並且佔了癌症總死亡率的2.7%。不過，別看腦瘤佔的比例都不高，在台灣每年可是有超過一千人因腦癌而離世，即使經過開刀和放療，還是有八成的患者會在病發後的一年內死亡。筆者與大家分享以下的短片，讓我們進一步了解腦瘤。

雖然放療可以有效地破壞腦腫瘤，但癌細胞為了繼續生存下去，仍可進行自我修復。如今，科學家針對一項策略進行臨床試驗，這項策略是將放療與可關閉腫瘤自我修復能力的藥物相結合的一種方式。

此項臨床試驗，有12名的腦瘤患者參與，研究人員也給了足夠的承諾，說明這項二期的臨床試驗是更具有全面性的，為了治療具有侵略性與復發性的腦瘤，對於這項結合療法的試驗勢在必行。研究人員提到：「我們有觀察到放射療法與panobinostat抗癌藥劑之間的協同作用，顯示出panobinostat的作用會使得放射療法對於腦瘤的治療更為有效。」

>>> Panobinostat是於2015年經FDA審核通過，使用於治療多發性骨髓瘤的抗癌藥物，且已經被試驗用於其他各式各樣的癌症。Panobinostat是一種組蛋白去乙醯酶抑制劑，研究顯示其可以修改基因轉錄出的RNA分子高達8%的比例，只要修改了RNA分子就會影響蛋白質的產生，因此不利於癌症的生長。

在這所有的12名患者中，都是在接受最初的放射療法之後仍又復發，研判具有高惡性度膠質瘤的患者。其中有8名患者復發後為多型性神經膠母細胞瘤glioblastoma，另外4名患者復發後為分化不良星細胞瘤(Anaplastic Astrocytoma)。這兩種型態的侵略性腦癌在每年每10000個確診膠質瘤的病患中就佔了約七成左右，盡管腦腫瘤對於初始的放療有所反應，絕大多數的患者會在兩年內復發導致整體存活率最高限制在一年甚至不到的時間。

腫瘤細胞的主要目的─那就是生存，即使他們以破壞自身所屬的生物體為代價也在所不惜。為了達到這個目的，腫瘤細胞配備有一種一般正常細胞所不具有的技能，那就是他可以在葡萄糖濃度非常低下的情況下仍能持續的生存。

這可能是目前廣泛使用的「抗血管生成劑(anti-angiogenic agents)」為什麼在消除癌症的用途上會失敗的原因之一，因為即使藥劑阻礙了血管的生成，使得營養物質，特別是葡萄糖無法提供，讓腫瘤細胞再怎麼樣飢餓的情況下，癌細胞總有其生存之道。研究人員發現，他們具有一種關鍵的生化機制可以讓癌細胞生存在不含有葡萄糖的條件之下。接下來，我們可以一同了解。

當我們關了一扇門，腫瘤細胞自己開了另一扇窗

值得一提的是，研究人員在腫瘤細胞中，發現一組具有「交換器(switches)」功能的蛋白質，當食物中的葡萄糖是可被腫瘤細胞取得的時候，他們會使用特定生化反應途徑來生存與繼續增生。當環境中不具有葡萄糖或腫瘤細胞無法取得葡萄糖時，這組開關蛋白會觸使不同的途徑來達到相同的目的，即是腫瘤細胞的存活。

研究人員聲稱：「腫瘤細胞是非常聰明的，當對於他們生長與繁殖似乎相當重要的一扇門關閉時，他們會打開新的一扇窗來讓他們可以去適應於任何的環境壓力並生存下去。這也是為什麼癌細胞會發展出高度複雜的機制來學會在逆境中生存，以致於為何癌症是難以治癒的疾病的原因。」

關鍵字：Cdk5、PD-L1、腦瘤、免疫治療

癌細胞的表面通常具有一些與正常細胞表面類似的蛋白分子，藉由自我修飾讓癌細胞呈現的表面蛋白可以欺騙過人體免疫系統的偵測，並可透過調節一連串的蛋白訊號，而這些訊號通常是被一種稱為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/Threonine protein kinase)的中樞協調蛋白所調控的，癌細胞藉此便可避免受到免疫細胞滅殺的命運，這也使得不受控制的癌細胞漸漸對人體造成致命性的後果。

(圖) Serine/Threonine protein kinase 反應機制

以黑色素瘤患者來說，使用PD-1免疫治療大約有75%的客觀反應率，雖然相當耐用且行之有年，但即使持續的治療仍然可能導致原腫瘤的恢復並產生後續疾病的復發，這個問題已經受到長期的關注，但對於黑色素瘤是如何逃避免疫的詳細機制目前仍不得而知。
近日，一項研究指出了晚期黑色素瘤對於免疫檢查點抑制劑的抵抗機制。由於免疫療法可使人體的免疫系統增強並辨識癌細胞將之殺滅，但對抗癌症需要的是長期且持續的治療。研究人員發現，腫瘤細胞可以避免被免疫T細胞辨識，這樣就降低了免疫系統對於腫瘤細胞攻擊的敏感性，這些發現對於未來設計新型治療方案來治療致命的皮膚癌有所幫助！
為了瞭解晚期黑色素瘤對於免疫檢查點抑制劑的抵抗機制，研究人員透過觀察四名轉移性黑色素瘤患者在接受抗PD-1免疫治療(pembrolizumab)後而有原腫瘤恢復的反應，其數個月到數年後的疾病進展。並分析這些患者的腫瘤活檢組織中，其成對的基線(可測定量的正常基值，用以表示對實驗干預或環境刺激的反應值比較)與復發的病灶，以針對這些患者治療前與疾病復發後的腫瘤組織進行比對。
研究人員透過全基因組序列檢測，在腫瘤活檢組織的細胞克隆與自然生長的條件下，篩選其中具有治療抗性的腫瘤。在這四組活檢組織中，其中兩組腫瘤組織具有與治療抗性相關的基因失活突變，這些失去活性的基因是編碼干擾素(interferon,INF)受體相關的JAK1 (Janus kinase 1)和JAK2 (Janus kinase 2)蛋白質的功能，造成該細胞組織缺乏對於INF-γ的反應性，當免疫系統的T細胞非常活躍的時候，JAK1和JAK2的突變將導致腫瘤本身對於它們所發送的細胞停止增生的訊號變得不敏感，這樣就限制了免疫系統能夠有效的殺死癌細胞。此外，在第三名患者的腫瘤組織中，編碼抗原呈現蛋白B2M(beta-2-microglobulin)的腫瘤基因具有截斷突變，該基因的突變可導致癌細胞表面的主要組織相容性複合體第一型(MHC class I)不會被表現，使得該腫瘤組織癌細胞無法被免疫系統識別到，如此便可降低免疫系統識別腫瘤的能力。
在這項研究中，具有對於PD-1阻斷免疫治療耐藥性的患者，其免疫逃避機制與干擾素受體的訊號傳遞缺陷以及抗原呈現有關，這些發現能夠幫助研究人員進一步探索免疫療法中，免疫檢查點抑制劑的研究領域，促使我們能夠更好地理解這些治療方法。研究人員還發現第四位患者的活檢組織並沒有出現這些基因變異，顯示免疫逃避的其它機制可能會在未來被陸續發現。

關於腫瘤的耐藥性

癌症其實很狡猾，腫瘤的起源本是一個單獨的細胞，經由不斷的快速分裂，就好像外套的拉鍊一樣，慢慢拉沒事，一瞬間拉起來則可能卡住，導致所謂的雙股DNA不正常配對，使得細胞在快速分裂的過程中，不斷產生基因遺傳缺陷，甚至不斷累積這樣的缺陷，而使腫瘤異於正常細胞，且因突變而有更多的新能力來對抗藥物，這種遺傳的多樣性使得腫瘤具備了進化的性能。

※既定事實：腫瘤的耐藥性是無法避免的，在採取任何癌症治療方式以前，突變的癌細胞已具有負責不同耐藥性的突變基因存在於各處。

國外的研究學家有提出一個新的觀點：既然無法完全殺死所有癌細胞，何不幫助患者更好的與癌細胞共存？盡量克服耐藥性的問題來幫助患者爭取更多的時間。

自適應療法─調整傳統癌症治療的方式

關鍵字：免疫治療、免疫檢查點、T細胞、CTLA-4、PD-1

上篇筆談提到的「免疫檢查點抑制劑」之處，本篇會再進行詳細的著墨 (p.s.謝謝Esther的問題回饋)。關於我們談到免疫檢查點抑制劑，這便是免疫療法中的重要突破之一，關於癌症免疫療法的詳細介紹，可以參考只要十分種，免疫療法面面觀。簡而言之，就是利用癌症患者本身的免疫系統，透過免疫反應機制產生的免疫細胞來對抗癌腫瘤細胞。

免疫檢查點是什麼？

人體的免疫系統本身就具有所謂的「免疫檢查點」蛋白，而癌症免疫治療的主要突破就是「免疫檢查點」蛋白的發現。一般來說，免疫細胞除了對抗外來病菌以外，也會經由體內循環在身體各處巡邏，以確保體內本身具有的正常細胞沒有突變成不正常的細胞。由於免疫細胞是扮演這種「檢查點」的角色，因此需要經過「免疫檢查點」蛋白的嚴格調控，這就如同身體的免疫反應之煞車系統，可避免發生過度的免疫反應，使得免疫系統派出去的免疫細胞除了攻擊異常細胞以外，也可能傷及正常細胞，從而造成自體免疫反應或是組織細胞的過度損傷。

此專有名稱我們便稱其為免疫檢查點（Immune checkpoint），顧名思義就是用來調控T細胞，以防止免疫系統過度啟動造成免疫反應過度進行。更深入來說，就是存在於免疫細胞的表面，具有著這類「免疫檢查點」蛋白，而這類蛋白質在表現其功能的時候，就會給免疫系統發出「剎車」的訊號，在免疫反應過度時關閉這些免疫細胞。

關鍵字：癌症免疫治療、非小細胞肺癌、腫瘤異質性、基因表現分析。

許多類型的癌症都具有所謂的腫瘤內異質性 (intratumor heterogeneity, ITH)，這是惡性腫瘤的一大特徵。在腫瘤細胞生長的過程中，母細胞會進行基因複製與細胞分裂，分裂出來的子細胞間便可能產生基因變異，使腫瘤細胞在於生長速度、侵略性、藥物敏感性以及預後等各方面產生個體上的差異。

肺癌具有腫瘤內異質性(ITH)

(圖一)腫瘤內異質性

肺癌的潛伏期相當長，在條件成熟時，會因為基因產生變異而被觸發，突然間快速成長為惡性腫瘤，在腫瘤快速生長的時期，會有許多不同形式的基因變異出現在腫瘤的各個區域，導致每個區域會有不同的發展方式，而使得腫瘤各個部份會有各自的遺傳特性。許多的標靶治療，取得有限的療效便是因為它們只攻擊癌細胞特定的遺傳變異部位。(圖一)

在所有非小細胞肺癌（NSCLC）的案例中，鱗狀細胞癌就占了30%左右，目前對於治療晚期鱗狀細胞肺癌的醫療需求與進展仍尚未被滿足。自1999年化療藥物Docetaxel(紫衫醇)取得二線治療的認可而有些治療上的進展以來，大多數治療非小細胞癌的新藥劑由於其本身的毒性、缺乏功效或是其藥物活性受限於癌細胞中特定遺傳變異基因的影響，而使這些試驗藥劑皆未能適用於治療該疾病。此外，也沒有單一的化療藥物的治療結果比Docetaxel有著更好的存活指標。
>>>Docetaxel是一種半合成的抗腫瘤藥物，作用機制是以促進細胞內的微管蛋白(tubulin)之聚合成的穩定，並抑制微小管(Microtubule)的分離，而使癌細胞因為無法進行細胞分裂而漸漸走向凋亡，此藥物適用於治療乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌的患者。

(圖)癌細胞免疫逃避機制

由於癌細胞基因非常不穩定，且會快速突變，常常會對化療藥物產生抗藥性，但是透過免疫系統來殺腫瘤細胞則可大幅減輕這個問題。研究發現PD-L1與PD-L2這兩種蛋白質會在癌細胞中高度表現，此時若與T細胞表面的PD-1相互結合，會導致免疫反應被抑制，產生免疫耐受性而達到抑制T細胞作用的效果(圖)。原本T細胞上的PD-1是用來阻止免疫系統攻擊人體內的正常細胞，但是癌細胞卻可以借來騙過免疫系統以避免自身遭到摧毀。而癌細胞的狡詐，當然醫界也有其應對機制，目前研究較為深入的藥物「Nivolumab」，即是PD-1的單株抗體，可阻斷PD-1的結合，避免免疫耐受性的產生，有效產生癌症免疫。雖然目前研究結果顯示，Nivolumab的治療效果相當出色，但仍有許多疑慮能需要被證實。

(圖) 分裂增殖的癌細胞

近幾年來，隨著癌細胞與正常細胞的代謝差異被逐漸挖掘，懷疑癌症的起源與代謝疾病有關，使得各項關乎癌細胞代謝性質與探討的研究以及癌症代謝治療，逐漸蔚為科學家重點研究的癌症治療方向之一。

癌症代謝療法的原理─癌細胞與正常細胞的差異

(圖) 正常細胞與增值細胞之代謝差異與Warburg效應

正常細胞與癌細胞的不同之處在於其代謝機制的不同與產生能量的差異：一般正常細胞在有氧環境下，葡萄糖(Glucose)的代謝幾乎會轉換為二氧化碳與大量能量(ATP)，少部分則變成乳酸(Lactate)。

癌細胞可能源自於正常細胞的代謝性失常

癌症起源的認知混亂是控制疾病主要的障礙，許多的矛盾與悖論的提出，至今仍然持續困擾著我們，癌症會不會是一種代謝性疾病，相關假說的提出與療法的開展漸漸受到重視，首先，我們從代謝性疾病的角度切入，而後的筆談我們漸漸深入探討...

癌症是一種疾病

癌症，是細胞與組織的健康狀態隨著時間與空間的改變，最終導致惡性腫瘤產生的一種疾病。而腫瘤形成(Neoplasia)，也就是細胞的不正常增生，可能就是該疾病的生物性之終點(進化的終焉)。腫瘤細胞侵入周圍組織或是轉移至遠處器官是大多數癌症患者發病與死亡的主要原因。

癌症疾病的起源