Yang筆談

關鍵字：Cdk5、PD-L1、腦瘤、免疫治療

癌細胞的表面通常具有一些與正常細胞表面類似的蛋白分子，藉由自我修飾讓癌細胞呈現的表面蛋白可以欺騙過人體免疫系統的偵測，並可透過調節一連串的蛋白訊號，而這些訊號通常是被一種稱為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/Threonine protein kinase)的中樞協調蛋白所調控的，癌細胞藉此便可避免受到免疫細胞滅殺的命運，這也使得不受控制的癌細胞漸漸對人體造成致命性的後果。

(圖) Serine/Threonine protein kinase 反應機制

其中，蛋白激酶可分為二大類，第一類是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/Threonine protein kinase)，第二類是酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase)。蛋白激酶可以催化蛋白質磷酸化從而改變其活性，這類酵素會以ATP或是 GTP作為磷酸基團的供應來源，而在蛋白質中的絲氨酸與蘇氨酸或是酪氨酸則會作為磷酸基團的受體而被磷酸化，蛋白激酶便會打開目標蛋白的活性，產生蛋白訊號，並藉由一連串放大效應接續傳遞，這些訊號的傳遞與細胞功能有關，像是調控細胞生長、分裂、分化、細胞間相互作用、細胞與細胞外基質相互作用等。

近期研究(Science 22 July 2016)針對Cdk5(Cyclin-dependent kinase 5)蛋白進行探討，Cdk5是一種對於「神經細胞」與「癌細胞」發展起到至關作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。研究指出，Cdk5蛋白在調控蛋白活性時，會使得某些腦瘤細胞(例如：髓母細胞瘤)逃避掉免疫系統的偵測。此外，Cdk5大量的表現也與黑色素瘤、腦瘤、乳腺癌和肺癌患者更差的臨床預後有關。實驗結果顯示，注入小鼠體內的癌細胞的Cdk5蛋白表現若被阻斷，將會提升小鼠的存活率，反之則會有非常高的死亡率，顯示Cdk5在調節小鼠免疫系統對癌細胞應對的反應中起到至關重要的作用，這與細胞表面含有CD4受體的T細胞共同的作用有關，他們會負責清除缺乏Cdk5表現的癌細胞。

許多癌細胞表面會表現一種PD-L1的蛋白分子來與T細胞表面的PD-1相互結合，導致免疫反應被抑制，產生免疫耐受性而達到抑制T細胞作用的效果，以此讓癌細胞附近微環境中的T細胞失去作用，從而逃避免疫系統的檢測。研究也指出，癌細胞表面PD-L1的表現與Cdk5的表現彼此關聯，Cdk5調控著癌細胞產生PD-L1蛋白分子，若是抑制Cdk5的作用，則會影響癌細胞表面PD-L1分子的表現使得腫瘤細胞更容易被免疫系統偵測到。因此，Cdk5是調控癌細胞PD-L1表面分子的重要調控蛋白，若是將治療標的放眼在Cdk5的相關訊號路徑，則可能作為當前相關免疫療法副作用的替代選擇。

(圖) 錯綜複雜的Cdk5訊號路徑

Cdk5的活化除了最終會導致PD-L1的活化以外，其他免疫訊號分子也具有很多功能，若是抑制Cdk5分子，不僅僅是PD-L1會受到影響，中間的訊號通路也有多達22種蛋白會受到程度不一的影響，這些蛋白皆有可能成為潛在抗癌藥物開發的標的之一，雖然目前將近有三分之一的腫瘤可以透過阻斷癌細胞表面的PD-L1來加以治療，但是這項研究更是追本溯源證實阻斷Cdk5的作用將可減弱癌細胞表面PD-L1的表現，讓含有CD4分子的T細胞前來清除腫瘤細胞。目前這項研究是以髓母細胞瘤來解釋上述分子訊號通路的模式，並且初步動物實驗的結果顯示其可能應用於其他不同類型癌症的潛力。

Reference
Dorand, R. D.; Nthale, J.; Myers, J. T.; Barkauskas, D. S.; Avril, S.; Chirieleison, S. M.; Pareek, T. K.; Abbott, D. W.; Stearns, D. S.; Letterio, J. J.; Huang, A. Y.; Petrosiute, A. Science 2016, 353, 399.

圖片來源：medsci、hosted-webs、sabiosciences