Yang筆談

腫瘤細胞的主要目的─那就是生存，即使他們以破壞自身所屬的生物體為代價也在所不惜。為了達到這個目的，腫瘤細胞配備有一種一般正常細胞所不具有的技能，那就是他可以在葡萄糖濃度非常低下的情況下仍能持續的生存。

這可能是目前廣泛使用的「抗血管生成劑(anti-angiogenic agents)」為什麼在消除癌症的用途上會失敗的原因之一，因為即使藥劑阻礙了血管的生成，使得營養物質，特別是葡萄糖無法提供，讓腫瘤細胞再怎麼樣飢餓的情況下，癌細胞總有其生存之道。研究人員發現，他們具有一種關鍵的生化機制可以讓癌細胞生存在不含有葡萄糖的條件之下。接下來，我們可以一同了解。

當我們關了一扇門，腫瘤細胞自己開了另一扇窗

值得一提的是，研究人員在腫瘤細胞中，發現一組具有「交換器(switches)」功能的蛋白質，當食物中的葡萄糖是可被腫瘤細胞取得的時候，他們會使用特定生化反應途徑來生存與繼續增生。當環境中不具有葡萄糖或腫瘤細胞無法取得葡萄糖時，這組開關蛋白會觸使不同的途徑來達到相同的目的，即是腫瘤細胞的存活。

研究人員聲稱：「腫瘤細胞是非常聰明的，當對於他們生長與繁殖似乎相當重要的一扇門關閉時，他們會打開新的一扇窗來讓他們可以去適應於任何的環境壓力並生存下去。這也是為什麼癌細胞會發展出高度複雜的機制來學會在逆境中生存，以致於為何癌症是難以治癒的疾病的原因。」

其實，科學家曾對腫瘤組織中心內部的腫瘤細胞，他們是如何在血管幾乎難以抵達的情況下持續生存而感到疑惑。這也是研究上，對於腫瘤組織在「抗血管生成劑」的耐藥性方面的迫切了解所需，而抗血管生成劑是一種基於避免血管生成來提供腫瘤營養的藥劑，使得癌細胞獲取不到充足營養的飢餓療法，是近年來最廣泛使用的抗癌藥劑之一。

腫瘤組織的「交換器」蛋白，可偵測血糖並採取相應的行動

在介紹這組「交換器」蛋白之前，要先與讀者朋友們介紹，一個無論是在癌細胞還是正常細胞中都會發生的一種生化反應鏈。當一個蛋白質透過加入一個分子或另一個分子而被修飾時，其他的蛋白質也會跟著被誘發改變。簡單來說，這就像是一個具有大量交換器來控制連接與斷開的電路。

研究人員已經確定這個交換器的系統，是如何使細胞具有偵測葡萄糖有無的功能，並決定選擇哪一條生化途徑來達到最終的生存目的。這是一組由三個蛋白質所組成的複雜系統，分別是URI蛋白(作為交換器的角色)，OGT以及c-Myc。其中，c-Myc是已知的致癌基因(促進細胞增生與生存)，然而研究也發現c-Myc的蛋白表現量，與癌細胞在營養缺乏的環境壓力下生存有關。

※這個生化機制的發生順序如下：
1. URI交換器蛋白首先會控制OGT蛋白的活性。
2. OGT蛋白會感應並利用葡萄糖來控制c-Myc的蛋白表現量。
在環境中具有葡萄糖的情況下，OGT會使用葡萄糖來穩定c-Myc的蛋白表現量，以符合其作為致癌基因的角色。相反地，當細胞面臨葡萄糖短缺的情況下，URI會變成強而有力的OGT蛋白抑制劑，並減少OGT的活性使其減少對於葡萄糖的消耗量。這也導致了c-Myc蛋白的降解而最終被消除。這樣的結果顯示，在不具有葡萄糖的環境下，細胞之所以能生存是仰賴於URI所具有的致癌活性。

研究結果表明，基於URI作為變阻器來控制OGT的活性，使得c-Myc表現量跟著改變，這樣的一個重要的葡萄糖偵測機制，提供了癌細胞在生化途徑上的選擇性特電，來容忍嚴重的代謝壓力以及環境變遷所施加的選擇性生存壓力。這項機制對於一般腫瘤的形成具有一定的重要性，並可解釋為什麼癌細胞暴露在缺乏葡萄糖的環境下仍可以繼續擴大，而不是縮小的原因。

所以別再相信「利用飢餓法來阻斷癌細胞的能量，進而餓死癌細胞」的說法囉！

雖然這項發現仍未有任何實際的臨床應用，例如抑制URI蛋白的活性，因為科學家對於URI蛋白的功能還未有足夠的了解。但是，未來科學家仍會針對這項研究繼續發展，指日可待。

Reference
Stefan Burén, Ana L Gomes, Ana Teijeiro, Mohamad-Ali Fawal, Mahmut Yilmaz, Krishna S Tummala, Manuel Perez, Manuel Rodriguez-Justo, Ramón Campos-Olivas, Diego Megías, and Nabil Djouder, 'Regulation of Ogt by Uri in Response to Glucose Confers C-Myc-Dependent Survival Mechanisms', Cancer Cell, 30 (2016), 290-307.

圖片來源：magcasa