Yang筆談

假色掃描電子顯微鏡圖：

癌細胞(白色)受到免疫T細胞(紅色)的攻擊，為自然免疫反應的一部分。

(Credit: National Cancer Institute)

癌症是由於「免疫失調所引發的全身性疾病的局部表現」，原本人體內的免疫細胞除了可抵禦外來病菌以外，也可協助清除體內不正常增生的癌細胞。但由於癌細胞附近的「腫瘤微環境」大多不利於免疫細胞的活化作用，癌細胞可能透過不同的方法來逃避或是弱化人體的免疫系統，使得腫瘤內部經常處於免疫反應被抑制的狀態。

免疫檢查點抑制劑的作用機制
(http://a90059956.pixnet.net/blog/post/144768899)

免疫療法在早期治療與試驗上極具潛力，例如：免疫檢查點抑制劑，但並非對所有人都有效。近期加利福尼亞州立大學聖地亞哥醫學院和穆爾斯癌症中心(Moores Cancer Center)的科學家們，通過研究發現一種能夠將「癌症免疫治療」療效最大化的策略。他們發現一種能夠控制癌細胞「免疫抑制 Immunosuppression (對於免疫反應的抑制作用)」的「分子開關Molecular switch (藉由活化機制或失活機制，來精確調控細胞內一系列訊號傳遞反應的蛋白質)」，將有助於強化與精進免疫療法的治療潛能，促進體內自身對抗從癌症到阿茲海默與克隆氏症等疾病的能力。

研究目標─關鍵巨噬細胞的探討

巨噬細胞透過受體辨認病原目標並與之結合，將外來病原往內吞噬形成吞噬體，

細胞本身的溶酶體會和吞噬體結合形成吞噬溶酶體，藉著溶酶體內的物質來殺死病原體。

Credit: Seav-Ly Tran, and Nalini Ramarao, ' Bacillus Cereus Immune Escape: A Journey

within Macrophages', FEMS Microbiology Letters, 347 (2013), 1-6.

當我們面臨病原體、創傷或疾病時，人體的免疫系統會先以巨噬細胞(macrophages)的形式前來對抗，這是一種能夠表現促發炎(pro-inflammatory)因子─細胞激素(cytokines)的白血球細胞，能夠活化免疫T細胞來攻擊這些對於人體健康的外在威脅，而後巨噬細胞會再切換不同細胞激素的表現，來減弱T細胞的活化並促進組織的修復。

然而，在一些慢性發炎疾病中(例如：阿茲海默症與克隆氏症)，與惡性有關的巨噬細胞會持續產生促發炎細胞激素以及其他能夠殺死或轉換正常細胞形式的物質。在癌症中，高度過剩的巨噬細胞則會表現抗發炎細胞激素，導致免疫反應的抑制，進而有效地終止癒合的過程。

結果發現─分子開關PI3Kγ酵素蛋白

研究發現，其中的關鍵因素就在於巨噬細胞所具有的PI-3激酶γ（PI-3 kinase gamma，PI3Kγ）的酵素蛋白。在動物試驗中，研究人員發現巨噬細胞的PI3Kγ訊號會藉由抑制免疫T細胞的活化來促進免疫反應的抑制，而阻擋PI3Kγ的訊號便能夠活化免疫反應並顯著地抑制小鼠體內腫瘤的生長，也能夠提升一些腫瘤細胞對於抗癌藥物的敏感性，連同免疫療法在根除腫瘤上的效益得到強化。

穆爾斯癌症中心的研究團隊，也發現一種能夠辨識發生於小鼠與癌症患者體內的免疫抑制與免疫反應的「分子標籤」，將可能用於追蹤免疫療法的有效性。新興發展的癌症免疫療法，包括免疫T細胞檢查點抑制劑與疫苗，已顯示在後天性免疫反應的促進上，具有相當振奮人心的結果，但卻只對部分的癌症患者有效，這可能是因為以往並沒有改變由腫瘤相關巨噬細胞所創造的「免疫抑制微環境」，而該研究團隊便是致力於提供一個能夠將患者對於免疫治療反應最大化的策略以根除腫瘤。

藉由阻擋與腫瘤相關巨噬細胞的PI3Kγ訊號，便可促進免疫反應並抑制腫瘤細胞的侵襲、擴散與胰管腺癌所造成的纖維化瘢痕。現在，該研究團隊已經確定這種新的方法可提升現行免疫療法的有效性，這項發現也有助於對控制癌症免疫抑制的關鍵機制更進一步的了解，未來對於免疫療法有效力的提升指日可待。

Reference
[1] Megan M. Kaneda, Karen S. Messer, Natacha Ralainirina, Hongying Li, Chris Leem, Sara Gorjestani, Gyunghwi Woo, Abraham V. Nguyen, Camila C. Figueiredo, Philippe Foubert, Michael C. Schmid, Melissa Pink, David G. Winkler, Matthew Rausch, Vito J. Palombella, Jeffery Kutok, Karen McGovern, Kelly A. Frazer, Xuefeng Wu, Michael Karin, Roman Sasik, Ezra E. W. Cohen, and Judith A. Varner, 'Pi3kγ Is a Molecular Switch That Controls Immune Suppression', Nature, advance online publication (2016).
[2] Megan M. Kaneda, Paola Cappello, Abraham V. Nguyen, Natacha Ralainirina, Chanae R. Hardamon, Philippe Foubert, Michael C. Schmid, Ping Sun, Evangeline Mose, Michael Bouvet, Andrew M. Lowy, Mark A. Valasek, Roman Sasik, Francesco Novelli, Emilio Hirsch, and Judith A. Varner, 'Macrophage Pi3kγ Drives Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression', Cancer Discovery, 6 (2016), 870-85.